剧集的故事主要发生在某个不定的历史年代，地点是虚构的邻近京城的下河县里的“清明酒家”。故事围绕精明能干的孙掌柜（谢园饰演），自命不凡的张郎，油滑机灵的刘三儿和孙掌柜嫁不出来的女儿如花展开，同时带入他们身边的形形色色的人物，如常常来“清明酒家”走动的下河县师爷苏东（游本昌饰演），时不时来传传小道消息的“退休干部”周员外……形形色色的人因为这样那样的原因和别人打着交道，因为情感、原则、利益、地位、风俗等说大不大说小不小的问题产生矛盾，产生笑话。日复一日，家长里短，意料之外，情理之中，折射出的却是人情冷暖，是是非非。
朝鲜战争期间，少年尹德秀随同父母登上美军的救援船，却遭遇了毕生难忘的生离死别。战火虽然停息，南北半岛则一分为二，饱受炮火荼毒的北方故乡遥不可及。长大之后，代替父亲成为顶梁柱的德秀（黄政民饰）努力赚钱，为了筹备弟弟妹妹的学费，他和童年好友千达九（吴达洙饰）前往西德当起了矿工。万里家国，乡愁如缕，孤独的德秀偶然邂逅在德国念护士专业的韩国女孩英子（金允珍饰），从此黑若煤炭的生活照进了灿烂光芒。快乐的时光与死亡的磨难如影随形，好在在经历了生死考验之后，德秀回到朝思暮想的家中，并赢得了英子的芳心。
该剧讲述了一个是卧底在传销窝的新人警察，一个是毫不知情的刑警队副队长，二人在误会之下被推向对立的阵营，也由此展开一段你追我赶、妙趣横生的“猫鼠游戏”。
莫明（彭昱畅 饰）为修复在战斗中破裂的炎枪重黎，不惜与“御管部门”爆发冲突，却落入九卿组织的重重阴谋之中，三方势力竞相争夺七煌器灵，在一次次挫折和打击中，莫明收获了器灵和御灵师们的信任，继承天工会，承担起守护器灵的责任，终于从一个默默无名的少年成长为能独当一面的英雄。
饮誉京城的烧饼皇后朱秀容生性爽朗、相貌标致，人缘极好，所大不幸的是因为有一个刁钻古怪的瞎子母亲，年过三十还滞留闺中。唯有曾做过江洋大盗的同安药铺老板秦简没有被这瞎婆子吓退。一天早上，一个蓬头垢脸、衣衫破烂的女孩，一口气吞了三个烧饼，秦简一眼便认定这个眼中深藏小鹿一样机警跟害怕的女孩正是被皇上下令满门抄斩的霍正气遗孤霍香。而她硬说自己叫李小牛并只身混进皇宫。冷艳幽怨的皇后萧璃整整三年没有见过皇上，而作为一国之君的当朝皇帝，三十好几整天钻在木头堆里不理朝政。为了重新找回做皇后、做女人的感觉，萧璃苦思苦想，在混入宫里的小牛的帮助下，让皇上相信在宫廷之外有个“天下第一”的女子，一身白衣、飘飘然木工活做得极好。不料祸起萧墙，由此引起一段充满杀机，啼笑皆非的故事。当四处寻找皇后的宫中侍卫，不容分辩的把烧饼铺的朱秀容请回宫去的时候，真皇后又被想当皇后的丞相之妹梁凤死命追杀，误入朱记烧饼铺，引起了秦简和梁凤的一场恶斗，于是两个生活背景完全不同的女人，互相开始了完全陌生又奈何不得的生活。山坡上一位头戴藤草、惧怕阳光的少年一次次出现……李小牛几度萌发拯救之心……远远的又有一双阴毒的眼睛紧盯着这对少男少女的接触，更远的地方一份善良又复杂的好意呵护着这个中李小牛的女孩。秀容无意中得知皇上为什么必须在三十五岁前得到龙子…宫中一个蓄谋已久的阴谋露出了端倪。为保她认为好皇帝的江山深明大义、又从未有过男女情事的民女朱秀容断然假装怀孕。很快“端午节龙生子……皇后垫个假肚皮“的歌谣遍布市井。一时间山雨欲来，恶雨腥风……
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仙修奇才苏易水（邓为 饰），在十八年前被师父沐清歌（向涵之 饰）改变天命，一向离经叛道的“女魔头”沐清歌也为此背负污名死去。十八年后，沐清歌化为薛冉冉，而已继任西山派掌门的苏易水将体弱濒死的冉冉收入门下，誓要护她一世周全，自此师徒身份对调互换，两人之间会发生哪些啼笑皆非的故事呢？
即将面临大学毕业，四位昔日的同窗好友和他们的家庭，虽然各自面临不同的困扰，但都在追求幸福的旅程上努力前行。林妙妙（赵今麦 饰）即将毕业，面对留学和就业的选择，内心摇摆不定，然而在父母和朋友的支持下，她最终勇敢地向前迈进，收获了丰硕的成果。林大因事业的升级，开设了社区的“乐龄中心”，为社区服务做出了积极贡献。受到林大为（张嘉益 饰）的鼓励，王胜男也投身养老行业，找到了事业的新起点。 钱三一（郭俊辰 饰）多年来暗恋着妙妙，尽管母亲对他的感情表达并不看好，但他决心“做回自己”，努力争取家人的理解和支持。江天昊在创业路上历经波折，年少轻狂让他屡次走错路，然而在家人和朋友的支持与鼓励下，他重新点燃希望，继续前行。邓小琪梦想成为杰出的演员，但母亲邓心华却持有不同的看法。尽管面临重重考验，她坚持不懈地追寻自己的艺术之路，最终完成了一次美丽的成长蜕变。
剧本杀店老板胡蝶意外摔倒后成为剧本女主角蝴蝶，收获一名忠犬侍卫简临，却发现这根本不是她写的那个剧本！她必须拯救因剧本修改太多而充满戾气的简临，从而回到现代。胡蝶带着简临一步步搜证，却触发了一个又一个案件，在遭遇了追杀、维护、吃醋等经历后二人感情迅速升温。随着探案的深入，意外解锁了简临的真实身份—城主的遗腹子，背后的阴谋和真相在他们的调查中慢慢浮现。
民国初年，军阀混战。著名学者夏希尊受段祺瑞北洋政府的邀请，离开苏州前往北京出任教育部官员。一家四口逶迤来至大军阀张宗昌（刘金山 饰）统治的济南府，混乱之中夏的一双儿女寄萍（林妙可 饰）和子建被人贩子拐走。几番周折，两个孩子被善良的中年男子王大富买走。王和老婆（陈小艺 饰）是济南底层的普通老百姓，夫妻二人靠馍馍房辛苦度日。王用买粮食的钱换回两个孩子，惹得老婆怒火中烧，不过最终寄萍姐弟俩还是在王家安顿下来。转眼经年，为供弟弟上学，寄萍拜隔壁的殷诚茹（寇振海 饰）学习山东琴书，后转而学习京戏，最终成为名震一时的京剧名伶。 但在当时的乱世，一个如花似玉的可人注定要面对多舛的命运……
流浪汉赵三发，与查案受伤的大内高手李传卫，因相貌相似偶然互换了身份。李传卫趁机混入反清组织并被委以重任，陈馨儿(赵丽颖)赵三发却入宫成了禅位前后的乾隆皇帝贴身侍卫。没有一丝武功的“低手”赵三发，游走于乾隆、嘉庆与和珅之间。虽然方法不同、地位不同、身份不同，但他们却明暗联手，在紧要关头，帮助嘉庆皇帝除掉了和珅，联手挫败了明教的叛乱阴谋。同时，他们也找回了相隔已久的兄弟亲情，找到了各自的所爱。随着朝野斗争逐渐明朗化，随着李传卫的记忆逐渐恢复，也随着赵三发的越搅越深，他们二人在无意中互相靠拢着。同时，他们渐渐感觉到了对方的存在。当嘉庆皇帝准备大赏功臣的时候，他们却离朝而去，一起去寻找自己亲生父母的坟茔。
谢虎是抗战期间活跃在敌后的一支抗日小分队的队长，率领队员执行了多个惊心动魄的任务，威震敌胆，为抗日战争的胜利立下汗马功劳。铁柱与区分队队长田菊花(陈子婕扮演)有一段刻苦铭心的感情，这条贯穿剧情始终的感情线，给一部情节紧张曲折的抗战剧平添了温馨色彩。 在战斗中和谢虎结下深厚情谊的田菊花日久生情爱上了谢虎，但一直想着为前任队长报仇的谢虎难以接受突如其来的爱情，深知失去的痛苦的他理智地一次次拒绝，在队友们的不懈努力撮合下，两人终于喜结良缘，但在一次行动中因为疏忽大意泄露行动秘密，导致田菊花与战友被敌人劫持，因为拯救自己的妻子将白白的牺牲很多同志们，作为队长的谢虎心急如焚：一边是自己未过门的妻子，一边是自己饱经风霜的战友和战士们。结果，谢虎果断开枪射杀自己的妻子，至此使他走入一场难以自拔的情仇中。
桂阑珊乃南城巡城御史，他诙谐幽默，智慧过人，虽身为小官，却连破大案奇案，得罪了众人令朝中百官不可等闲视之，所以博得“鬼难缠”的别号。故事情节将悬念性与传奇性巧妙结合，丝丝入扣，引人入胜。故事人物各具特色，丰满鲜明，以深邃而细腻的笔触勾勒出一幅清代人物众生图。 《巡城御史》故事内容主要围绕桂阑珊破解一件件大案要案展开。 诬良为盗案，江西道赵御史由于查办湖南巡抚邹成仁一案，得罪了朝中大臣，公堂之上，事主原告突然纷纷翻供，还冒出一名妓女出面指认他索贿、招妓，赵铁面含冤被革职拿问。桂阑珊坚信赵铁面是清白的，开始调查。桂阑珊发现此案同收受银票有关，他根据银票来历，终于查清了江西官府曾汇来巨金，现已取用一空，都已流入此案有关人员腰包。桂阑珊移花接木，借审讯狼狗将三贝勒扣押，引来王爷及国舅爷等前来听证，桂阑珊借机将人证物证呈于堂上，令王爷、巴大人等不寒而栗，为了保住自己的位置，终于答应依法惩治邹成仁等。 侵吞巨款案，被发配黑龙江的恩福突然回到京城，调令正是巴大人颁的。王爷等怀疑巴大人行贿受贿，却找不到证据。巴大人表面上两袖清风，可私下里却借助自己开的古玩店行贿受贿，大发不义之财。桂阑珊摸清了巴大人的底细，釜底抽薪，命神偷燕五从巴府偷走巨额银票，巴大人一生聚敛化为乌有，痛不欲生。王爷得知此事，见有机可乘，欲将巴大人之女巴小姐许给三贝勒，巴大人为免杀身之祸只好应允。 银票上交朝廷，巴大人人才两空，哭笑不得。皇上送来御赐牌匾“清白家风”。巴大人也为此将爱女嫁到王爷家。 终成眷属案，贫家小户的兰姑娘本有青梅竹马的恋人双喜，也曾立有婚书。双喜随胡大帅从军，多年杳无音信。兰姑娘之父人穷志短，与当朝国舅爷立下婚书。一女许两家，婚期已近，兰姑娘痛不欲生，连夜逃出京城，国舅爷命人追赶，抢了兰姑娘。恰好路遇双喜随大帅回京。终于同兰姑娘久别重逢。胡大帅想成全爱将双喜的婚事，国舅爷和胡大帅为婚事互不相让，皇上举棋难定，命刑部审判清楚，大家都知道此案审起来两头都不敢得罪，最后还是将案子推给桂阑珊，鬼难缠绞尽脑汁用了合乎人情却难寻律例的奇计，使有情人终成眷属… 杀人顶罪案，安徽匪伙抢劫了在籍御史赵铁面全家，并将赵铁面杀死。此案的主犯胡又安是当地一霸、捕快班头。逮捕胡又安的圣旨还没有发出，三贝勒已密派人报警，胡又安远走高飞。马上行和萨指挥等人收受贿赂，欲将此案截住。但皇上却坚持查个水落石出。 假胡又安被押到京城，桂阑珊看他弱小的样子，怎么也和胡又安挂不上号。 桂阑珊开始了他缜密的调查。事实渐渐水落石出。 刑场上，千钧一发。桂阑珊突然赶到，一翻诱导，冒充“胡又安”的王柱儿当着围观百姓，说出实情。百姓们大哗。皇上大怒，要御审鬼难缠。这正合了桂阑珊的心意，他当即上殿，揭明了真相…… 案子不管如何错踪复杂，棘手难办，只要经过桂阑珊侃旋周折，均化险为夷，伸张正义。而他破案的办法，则件件匪夷所思，事后又让人无不拍案叫绝。让那些道貌岸然的达官贵人不敢等闲视之。为了达到目的，桂阑珊并不计较个人荣辱，曲眉折腰侍权贵，那管众人唾骂；也不计较方式方法，乔装打扮，明察暗访，引贼入室，虚与蛇委；更不计较功名利禄，官司一破，他便隐身其后，落得逍遥。而他个人的情感生活却是一波三折，家事国事天下事岂能尽如人意，“鬼难缠”破得了朝中大案，却连个媳妇也难以娶到家中，他与青楼女子小金花的感情纠葛也是此剧的一大看点。再大的英雄遇到个“情”字也是枉然。 本剧虽然颠倒了剧作家习惯性的烘托手法，却从主题上更深一层探讨了动荡岁月中的小人物怎样才能维持正义与尊严的底线，在历史的洪流中也许只是沧海一粟，却也昭示了个人与社会及命运之间的一场富有传奇色彩的终极挑战。
